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付新苗课题组在《Antimicrob Agents Chemother》发表氨基糖苷类抗生素增效新方法作用机理的重要研究成果

时间:2021-12-16浏览:166

近日,宝博体育app下载苹果付新苗研究员领衔的细菌耐药课题组,在美国微宝博体育app下载苹果学会主办的国际顶级医学期刊《Antimicrob Agents Chemother》上在线发表了以庆大霉素为代表的氨基糖苷类抗生素增效分子机制的研究成果。

 

细菌耐药是全球面临的重大公共卫生问题。开发新型抗生素是应对细菌耐药的重要策略,但其难度大、周期长;另一方面,诸多传统抗生素仍然具有巨大的价值,但受制于耐药性和毒副作用而不能发挥应有的效果。因此,针对传统抗生素的增效减毒(即增强杀菌效果、减少毒副作用)研究具有重要的意义。

付新苗领衔的细菌耐药研究团队,以氨基糖苷类抗生素为重点,发展了多种增效减毒的方法,包括物理增强方法(如快速冰冻、低离子休克)和化学增敏剂(如5-甲基吲哚等)等,这些研究成果已经在国际知名期刊发表(Jiafeng et al., Sci Rep, 2015, Chen et al., Front Microbiol, 2019, Sun et al., Front Cell Infect Microbiol, 2020, Zhao et al., mBio, 2020, Gao et al., Front. Microbiol., 2021)。此次报道了解析低离子休克促进氨基糖苷抗生素杀菌分子机理的研究成果。

作者利用生化、遗传等分析手段,发现低离子休克促进氨基糖苷抗生素杀菌与机械力敏感通道(Mechanosensitive Channels)有关, 其中的成员MscS尤其敏感,然后进一步揭示MscS的工作机理:低离子休克对细菌的细胞膜产生一定的扰动,造成局部张力改变,从而激活MscS家族通道蛋白,后者可以在短时间内(10秒)运输大量氨基糖苷类抗生素分子进入细菌细胞质结合其作用靶点核糖体,最终杀死细菌,如下所示。














1低离子增强氨基糖类抗生素摄取的分子机理携带正电荷的氨基糖苷类抗生素不能自由跨过细胞膜,其跨膜依赖通道蛋白,但这些通道蛋白在常规条件下处于关闭状态,因此抗生素难以进入细菌胞质,这也是细菌耐受氨基糖苷类抗生素的重要机制之一。低离子休克条件下,细菌的细胞膜会扰动,使得局部张力改变机械敏感通道能感应这种变化,快速激活,高效运输氨基糖苷类抗生素进入细菌胞质。

该分子机制暗示,针对MscS的激动剂可能达到低离子休克处理的类似效果,即激活MscS通道强氨基糖苷类抗生素的摄取,因此具有潜在的医学应用价值。

吕波燕(博士生)、曾幼惠(硕士生)为论文的共同第一作者,付新苗为唯一通讯作者,生科院多位老师和福建医科大学协和医院许钊荣医生为共同作者。研究得到了国家自然科学基金委、省基金重点项目等经费支持。

全文链接:https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.01125-21